ADVATE

ADVATE® (alfaoctocogue) Shire Farmacêutica Brasil Ltda Pó liofilizado 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI ADVATE (alfaoctocogue)

I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO:

ADVATE® alfaoctocogue fator VIII de coagulação (recombinante)

APRESENTAÇÕES

ADVATE [alfaoctocogue - fator VIII de coagulação (recombinante)] é um concentrado de fator VIII da coagulação preparado por tecnologia de DNA recombinante, utilizando-se células ovarianas de hamster chinês. O concentrado contém o fator VIII da coagulação recombinante na forma liofilizado, isento de albumina e de outras proteínas derivadas de plasma humano, acompanhado do volume apropriado de diluente para reconstituição.

Cada embalagem de ADVATE contém:

ADVATE 250 UI/2 mL - 1 frasco contendo 250 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 2 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 500 UI/2 mL - 1 frasco contendo 500 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 2 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 1.000 UI/2 mL - 1 frasco contendo 1.000 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 2 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 1.500 UI/2 mL - 1 frasco contendo 1.500 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 2 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 250 UI/5 mL - 1 frasco contendo 250 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 5 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 500 UI/5 mL - 1 frasco contendo 500 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 5 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 1.000 UI/5 mL - 1 frasco contendo 1.000 UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 5 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

ADVATE 1.500 UI/5 mL - 1 frasco contendo 1.500UI de Fator VIII de coagulação, liofilizado;

- 1 frasco de diluente contendo 5 mL de diluente (água para injetáveis);

- Conjunto de reconstituição e infusão.

VIA INTRAVENOSA

B02 Página 1 de 10 ADVATE (alfaoctocogue)

USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO

Após a reconstituição com os 2 mL fornecidos de diluente (água para injetáveis), ADVATE 250 UI, 500 UI, 1.000 UI e 1.500 UI possuem, respectivamente, as quantidades nominais de 125 UI/mL, 250 UI/mL, 500 UI/mL e 750 UI/mL.

Após a reconstituição com os 5 mL fornecidos de diluente (água para injetáveis) ADVATE 250 UI, 500 UI, 1.000 UI e 1.500 UI possuem, respectivamente, as quantidades nominais de 50 UI/mL, 100 UI/mL, 200 UI/mL e 300 UI/mL.

Excipientes: trealose, histidina, trometamol, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, glutationa, polissorbato 80, manitol e água para injetáveis.

II - INFORMAÇÕES AO PACIENTE

1.

PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

O produto é indicado para a prevenção e controle de episódios hemorrágicos em paciente pediátricos e adultos com hemofilia A (deficiência congênita do fator VIII):

• • • Tratamento profilático Tratamento sob demanda Tratamento perioperatório O ADVATE não é indicado para tratamento de doença de von Willebrand.

A identificação do defeito de coagulação como deficiência do fator VIII é essencial antes da administração de ADVATE. Benefício não pode ser esperado deste produto no tratamento de outras deficiências de fatores de coagulação.

2.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Propriedades Farmacodinâmicas O complexo fator VIII/fator de von Willebrand é composto por duas moléculas (fator VIII e fator de von Willebrand) com diferentes funções fisiológicas.

ADVATE possui o fator VIII de coagulação recombinante, uma glicoproteína com uma sequência de aminoácidos semelhante ao fator VIII humano, e com modificações pós-translacionais similares àquelas dos produtos derivados de plasma.

O fator VIII de coagulação recombinante é produzido a partir de células de ovário de hamster chinês (CHO) geneticamente modificadas contendo o gene humano do fator VIII de coagulação. ADVATE contém traços de IgG murina, proteínas das células CHO e fator de von Willebrand recombinante (vide contraindicações).

A atividade (UI) é determinada utilizando um teste cromogênico comparado a um padrão interno, referenciado no padrão nº 6 da OMS. A atividade específica é de aproximadamente 4000 – 10000UI/mg de proteína.

ADVATE é uma preparação estéril, apirogênica e liofilizada, sem conservantes ou aditivos de origem animal ou humana.

ADVATE é uma glicoproteína composta por 2332 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 280kD.

O fator VIII injetado em um paciente com hemofilia A se liga ao fator de von Willebrand na corrente B02 Página 2 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) sanguínea. O fator VIII ativado atua como um cofator para o fator IX ativado e acelera a formação de fator X ativado. O fator X ativado converte a protrombina em trombina. Esta, então, libera a fibrina a partir do fibrinogênio, e a formação de coágulos pode ocorrer.

A hemofilia A é um distúrbio hereditário da coagulação sanguínea ligado ao sexo devido à diminuição dos níveis de fator VIII. Isto leva, espontaneamente ou como resultado de um trauma acidental ou cirúrgico, ao sangramento abundante nas articulações, nos músculos ou nos órgãos internos. Através da terapia de substituição, os níveis plasmáticos do fator VIII são elevados, permitindo assim uma correção temporária da deficiência do fator VIII e da tendência hemorrágica.

3.

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer dos excipientes ou às proteínas de camundongo ou hamster.

4.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Hipersensibilidade Assim como com todas as substâncias intravenosas, podem ocorrer reações alérgicas de hipersensibilidade. O produto contém traços de proteínas de rato e hamster. São conhecidos casos de reações alérgicas de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia, após a administração de ADVATE, que se manifestam através de tontura, formigamento, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira. Os pacientes devem ser informados sobre os sinais de reação de hipersensibilidade do tipo imediata, tais como erupção cutânea, coceira, urticária generalizada, angioedema, hipotensão (por exemplo, tontura ou desmaio), choque e desconforto respiratório agudo (por exemplo, opressão torácica, chiado). Se estes sintomas ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido imediatamente. Em caso de choque anafilático, deve ser realizada uma terapia de choque de acordo com as normas médicas atuais.

Inibidores A formação de anticorpos neutralizantes (inibidores) contra o fator VIII é uma complicação conhecida no tratamento de pacientes com hemofilia A. Estes inibidores são geralmente as imunoglobulinas IgG direcionadas contra a atividade pró-coagulante do fator VIII, quantificada em Unidades Bethesda (UB) por mL de plasma utilizando o ensaio de Bethesda modificado. Em pacientes que produzem inibidores contra o fator VIII, esta condição se manifesta como uma resposta clínica ineficaz. O risco de desenvolvimento de inibidores está correlacionado com a extensão da exposição ao fator VIII, sendo que o risco é maior durante os primeiros 20 dias de exposição e depende de outros fatores genéticos e ambientais. Em raros casos, os inibidores podem se desenvolver após os primeiros 100 dias de exposição.

Em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs), aos quais foram administrados produtos de fator VIII, a incidência global de formação de inibidores é de 3 % até 13 % em hemofilia leve a moderada e cerca de 30 % em pacientes com hemofilia grave.

Em pacientes previamente tratados (PTPs) com mais de 100 dias de exposição e histórico conhecido de efeitos de inibidores, foi observada a recorrência de inibidores (titulação baixa) após a alteração de um produto de fator VIII recombinante para outro. Assim, recomenda-se que pacientes tratados com ADVATE sejam cuidadosamente monitorados clinicamente e com exames laboratoriais adequados em relação ao desenvolvimento de inibidores.

Complicações relacionadas ao cateter no tratamento Caso um acesso venoso central seja necessário, atenção deve ser dada às complicações, por exemplo, infecções locais, circulação de bactérias no sangue e trombose do cateter.

Gravidez e lactação Não foram conduzidos estudos de reprodução em animais com ADVATE. Com base na ocorrência rara de hemofilia A em mulheres, não há experiência em relação ao uso de ADVATE durante a gravidez e a lactação.

Portanto, o benefício do tratamento com ADVATE durante a gravidez e a lactação deve ser cuidadosamente considerado em relação ao risco potencial para a mãe e a criança, e ADVATE deve ser administrado apenas se claramente indicado.

.

B02 Página 3 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) Categoria “C” de risco na gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Efeito sobre a capacidade de condução e utilização de máquinas Nenhum efeito na habilidade de dirigir ou operar máquinas foi observado Interações Medicamentosas Não são conhecidas interações do produto com outros medicamentos.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

ADVATE possui validade por 24 meses, quando conservado sob refrigeração em temperatura entre +2 °C e +8 °C e protegido da luz. O produto não deve ser congelado. Durante o prazo de validade o produto pode ser mantido em temperatura até 30 °C por um período que não exceda 6 meses. Por favor, anote a data de início do armazenamento em temperatura ambiente na embalagem do produto, O produto não pode ser recolocado em geladeira após ser armazenado em temperatura ambiente.

Após reconstituição, armazenar em temperatura ambiente (entre 15 °C e 25 °C)e administrar dentro de 3 horas.

Após a reconstituição a solução é clara, incolor e não contém partículas estranhas ao produto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Modo de usar Após a reconstituição com a água para injetáveis fornecida, o medicamento deve ser administrado por via intravenosa. Descartar os resíduos apropriadamente.

Reconstituição: Usar técnica asséptica.

1. O ADVATE (liofilizado) e o diluente (água para injetáveis) devem atingir temperatura ambiente, entre 15 °C e 25 °C.

2. Remover as tampas protetoras dos frascos com o liofilizado e a água para injetáveis.

3. Limpar as tampas de borracha com compressas embebidas em álcool. Colocar os frascos sobre uma superfície plana.

4. Abrir a embalagem do dispositivo BAXJECT II, removendo a película protetora sem tocar no conteúdo da embalagem (Fig. a).

5. Não remover o sistema de transferência da embalagem. Virar a abertura para baixo e inserir a ponta de plástico transparente através da tampa de borracha do frasco de diluente. Agora retirar a embalagem do BAXJECT II (Fig. b). Não retirar a tampa azul do BAXJECT II.

6. Agora girar o sistema, que consiste do BAXJECT II e do frasco para injetáveis do diluente, de forma que o frasco para injetáveis do diluente permaneça para cima.

B02 Página 4 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) 7. Pressionar a ponta branca de BAXJECT II na tampa de borracha do frasco de ADVATE. No vácuo, o diluente é aspirado para o frasco ADVATE (Fig. c).

8. Agitar suavemente até que ADVATE esteja completamente dissolvido, caso contrário a substância ativa ficará retida ao passar através do filtro de BAXJECT II.

Fig. a Fig. b Fig. c Administração: Usar técnica asséptica.

Se a solução e o recipiente permitirem, os medicamentos parenterais devem ser sempre verificados antes da administração quanto à presença de partículas e à descoloração. Use somente soluções límpidas e incolores.

1. Remover a tampa azul do BAXJECT II. NÃO DEIXAR AR DENTRO DA SERINGA: Conectar a seringa ao BAXJECT II (Fig. d).

2. Virar o sistema (com o frasco de ADVATE para cima). Aspirar a solução de ADVATE, puxando para trás o êmbolo na seringa (Fig. e).

3. Remover a seringa.

4. Conectar o dispositivo de administração à seringa e injetar a preparação via intravenosa. Ela pode ser administrada em uma taxa de até 10 mL/min. A pulsação do paciente deve ser verificada antes e durante a administração de ADVATE. Geralmente, um aumento significativo na frequência do pulso pode ser reduzido imediatamente através da diminuição ou interrupção temporária da injeção.

B02 Página 5 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) Fig. d Fig. e Recomenda-se que toda vez que ADVATE for administrado, o nome do paciente e número de lote do produto sejam registrados para manter um vínculo entre o paciente o lote do produto.

Posologia A dose e duração dependem da gravidade da deficiênciado fator VIII, do local e da extensão do sangramento e das condições clínicas do paciente. Controle cuidadoso da terapia de substituição é especialmente importante em casos de cirurgia maior ou hemorragias que ameaçam a vida.

O aumento do pico in vivo esperado no nível de fator VIII expresso em UI/dL de plasma ou porcentagem do normal pode ser estimado pela multiplicação da dose administrada por Kg de peso corpóreo (UI/Kg) por 2.

Exemplos (assumindo que o nível basal de fator VIII do paciente é < 1% do normal):

1. Uma dose de 1.750 UI de ADVATE administrado a um paciente de 70kg deve ser esperado um resultado no pico do aumento do fator VIII pós-infusão de 1.750UI x {[2 UI/dL] / [UI/kg]} / [70kg] = 50 UI/dL (50% do normal).

2. Um pico de nível de 70% é requerido em uma criança de 40kg. Nesta situação, a dose apropriada seria 70 UI/dL {[2 UI/dL] / [UI/kg]} x 40kg = 1.400UI.

3. Embora a dose possa ser estimada pelos cálculos acima, é altamente recomendado que, sempre que possível, testes laboratoriais apropriados incluindo ensaios periódicos de atividade do fator VIII sejam realizados.

Pacientes podem variar nas suas respostas clínicas e farmacocinéticas (p. ex.: meia-vida, recuperação in vivo) ao ADVATE.

Sob certas circunstâncias (p. ex.: presença de um inibidor de título baixo) doses maiores que as doses recomendadas podem ser necessárias.

Se o sangramento não é controlado com a dose recomendada, o nível plasmático do fator VIII deve ser determinado e uma dose suficiente de ADVATE deve ser administrada para alcançar a resposta clínica satisfatória.

Pacientes com inibidores Em pacientes com inibidores de alto título anti-fator VIII, a terapia com ADVATE pode não ser eficaz e outras opções terapêuticas devem ser consideradas.

Pacientes devem ser avaliados para o desenvolvimento de inibidores de fator VIII, caso os níveis de atividade plasmática do fator VIII esperados não sejam alcançados, ou caso o sangramento não seja controlado com uma dose apropriada.

B02 Página 6 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos Tabela 1 Guia para ADVATE - níveis plasmáticos alvo para prevenção e controle de episódios hemorrágicos Pico requerido de atividade de Grau de hemorragia fator VIII pós-infusão no sangue Frequência da infusão (como % do normal ou UI/dL) Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas (8 a 24 horas para pacientes com menos Hemartrose precoce, episódio de 6 anos) por pelo menos 1 dia, até o hemorrágico muscular ou 20 – 40 episódio hemorrágico ser resolvido episódio hemorrágico oral leve (conforme indicado pela dor) a cicatrização da lesão.

Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas Hemartrose, episódio (8 a 24 horas para pacientes com menos hemorrágico muscular ou 30 – 60 de 6 anos) por 3 dias ou mais até a dor e a hematoma mais extenso limitação motora cessar.

Episódios hemorrágicos que Repetir as infusões a cada 12 a 24 horas ameaçam a vida tais como injúria (8 a 24 horas para pacientes com menos 60 – 100 na cabeça, episódio hemorrágico de 6 anos) até que a resolução do na garganta ou dor abdominal episódio hemorrágico tenha ocorrido.

intensa Para a profilaxia de longo prazo do sangramento em pacientes com hemofilia A grave, as doses usuais são de 20 a 40 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo em intervalos de 2 a 3 dias. Em paciente com menos de 6 anos, recomenda-se doses de 20 a 50 UI de fator VIII por kg de peso corpóreo 3 a 4 vezes por semana.

Altas doses (40 a 100 UI/kg) podem ser utilizadas para proteção durante longos períodos de tempo (finais de semana).

Dose recomendada – Prevenção e controle de episódios hemorrágicos antes ou durante cirurgia Tabela 2 Guia para ADVATE - níveis plasmáticos alvo para monitoramento durante cirurgia Tipo de Procedimento Cirurgia de pequeno porte incluindo extração dentária Cirurgia de grande porte B02 Pico requerido de atividade de fator VIII pós-infusão no sangue (como % do normal ou UI/dL) 60 - 100 80 – 120 (pré e pós-operatório) Página 7 de 10 Frequência da infusão Fornecer uma infusão em bolus simples começando dentro de 1 hora da operação com dosagem adicional opcional a cada 12 a 24 horas como necessário para controlar o sangramento. Para procedimentos dentários, terapia adjuvante pode ser considerada.

Para reposição como infusão em bolus, repetir as infusões a cada 8 a 24 horas (6 a 24 horas para pacientes com menos de 6 anos) dependendo do nível desejado de fator VIII e estado de cicatrização da ferida.

ADVATE (alfaoctocogue) 7.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Resumo do perfil de segurança Durante os estudos clínicos com ADVATE, um total de 93 reações adversas (ADRs) foi apresentado em 45 dos 418 pacientes tratados. Os efeitos colaterais associadas com o maior número de pacientes foram inibidores do fator VIII, dor de cabeça e febre. Do total de 93 efeitos colaterais com relação causal com ADVATE, nenhum foi observado em recém-nascidos, 30 foram relatados em 20/60 crianças pequenas, 7 em 3/68 crianças, 10 em 5/38 adolescentes e 46 em 17/147 adultos.

Frequência de efeitos colaterais em estudos clínicos e em notificações espontâneas As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:

Muito comum: >1/10 Comum: >1/100 e <1/10 Incomum: >1/1000 e <1/100 Rara: >1/10 000 e <1/1000 Muito rara: (<1/10 000) Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.

Infecções Sistemas circulatório e linfático Coração Sistema imunológico Sistema nervoso Olhos Vasos Sistema respiratório Distúrbios gastrointestinais Pele Distúrbios gerais e reações no local de aplicação Investigações B02 Reação adversa gripe, inflamação na laringe inibição ao fator VIII (PTP) Inibição ao fator VIII (PUP) linfangite palpitações reação anafilática, hipersensibilidade, inchaço na face dor de cabeça vertigem, alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, desmaio inflamação ocular rubor, hematoma, palidez falta de ar diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito hiper-hidrose, coceira, erupção cutânea, urticária febre dor torácica, desconforto torácico, inchaço periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular reação no local da injeção, fadiga, mal-estar hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pósoperatório [10º – 14º dia pósoperatório] em pacientes com infusão contínua de ADVATE. A Página 8 de 10 Frequência Incomum Incomum Muito comum Incomum Incomum Desconhecido Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Desconhecido Incomum ADVATE (alfaoctocogue) Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados coagulação sanguínea foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de liberação retornaram aos valores adequados no 15º dia pós-operatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo) aumento do número de granulócitos eosinófilos complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração Desconhecido Incomum Descrição de efeitos colaterais individuais Desenvolvimento de inibidores Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 45 (35,6 %) pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.

Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.

A antigenicidade neonatal de ADVATE foi avaliada em pacientes previamente tratados. Em estudos clínicos com 276 pacientes que receberam ADVATE, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos) com diagnóstico de hemofilia A grave a moderada (FVIII ≤ 2 %) e exposição prévia a concentrados de fator VIII (≥ 150 dias em adultos e crianças mais velhas e > 50 dias em crianças com idade < 6 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao ADVATE de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidor subsequentes neste indivíduo após sua saída do estudo foram negativos.

Reações a resíduos relacionados à produção A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.

Reações de hipersensibilidade B02 Página 9 de 10 ADVATE (alfaoctocogue) As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de vertigem, formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.

Crianças e adolescentes Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

8.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

Nenhum sintoma de superdose com fator de coagulação VIII foi relatado.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

III - DIZERES LEGAIS

MS 1.6979.0014 Farm. Resp.: Jônia Gurgel Moraes – CRF/SP: 10.616 Importado por:

Shire Farmacêutica Brasil Ltda.

Av. das Nações Unidas, 14.171, Torre Ebony, 5º andar São Paulo – SP – CEP 04794-000 CNPJ: 07.898.671/0001-60 SAC 0800 773 8880 Fabricado por:

Baxalta Manufacturing Sàrl, Neuchâtel, Suíça Embalado por:

Baxalta Belgium Manufacturing SA, Lessines, Bélgica ADVATE é marca comercial ou registrada de Baxalta Incorporated, uma subsidiária integral e indireta da Shire plc.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

B02 Página 10 de 10 Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° expediente Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60

NA NA NA NA

10305 - PRODUTO BIOLÓGICO Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Incorporação de Empresa) 10303 – PRODUTO BIOLÓGICO – Solicitação de Transferência de Titularidade de Registro (Cisão de Empresa) 1533 PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão de Nova Concentração 26/02/2018 23/03/2015 - - Assunto 28/06/2018 0518154/18-2 10456 - PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60 28/12/2017 2329847/17-2 08/11/2017 2187369/17-1 10456 PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 31/01/2017 0179579/17-6 27/10/2016 2432395/16-1 16/11/2012 0934957/12-0 13/08/2014 0663890/14-2 10456 PRODUTO BIOLÓGICO Notificação de Alteração de Texto de Bula - RDC 60/12 10463 - PRODUTO BIOLÓGICO Inclusão Inicial de Texto de Bula RDC 60/12 - - 03/04/2017 Versões (VP/VPS) Apresentações relacionadas

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-Como devo usar este medicamento?

-Quais os males este medicamento pode me causar?