HERZUMA

HERZUMA® (trastuzumabe) Celltrion Healthcare Distribuição de Produtos Farmacêuticos do Brasil Ltda.

Pó liofilizado para solução injetável 150 mg / 440 mg HERZUMA®

CELLTRION HEALTHCARE DISTRIBUIÇÃO DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS DO BRASIL LTDA

trastuzumabe Agente antineoplásico

APRESENTAÇÕES

HERZUMA® 150 mg: pó liofilizado para solução injetável.

Cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa.

HERZUMA® 440 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção).

INFUSÃO VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO

HERZUMA® 150 mg: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de HERZUMA® 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.

HERZUMA® 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado de trastuzumabe para solução injetável para infusão via intravenosa. O concentrado de HERZUMA® 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL* de trastuzumabe.

*O volume da solução reconstituída (diluente adicionado ao pó liofilizado) é de, aproximadamente, 20,6 mL, portanto, a concentração final do produto é de, aproximadamente, 21 mg/ mL (440 mg/ 20,6 mL).

Excipientes:

Frasco-ampola de HERZUMA® 150 mg e 440 mg: cloridrato de histidina monoidratado, histidina, trealose dihidratada e polissorbato 20.

Frasco de solução para reconstituição de HERZUMA® 440 mg: água bacteriostática para injeção (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).

INFORMAÇÕES AOS PACIENTES

HERZUMA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin®. Os estudos com HERZUMA® foram realizados para demonstrar que HERZUMA® é comparável a Herceptin® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que HERZUMA® e Herceptin® são similares.

1. PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?

Câncer de mama metastático HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático que apresentam tumores com superexpressão do HER2-positivo:

• em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;

• em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia para suas doenças metastáticas.

Câncer de mama inicial HERZUMA® é indicado para o tratamento de pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo:

• após cirurgia, quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia (quando aplicável);

• após quimioterapia adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;

• em combinação com quimioterapia adjuvante de docetaxel e carboplatina;

• em combinação com quimioterapia neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com HERZUMA® para câncer de mama localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.

Câncer gástrico avançado HERZUMA® em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago ou da junção gastroesofágica, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer para sua doença metastática.

2. COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

HERZUMA® é um anticorpo desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama e gástrico.

O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com HERZUMA® e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.

O tempo médio para verificar se a ação de HERZUMA® está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.

3. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

HERZUMA® é contraindicado a pacientes com alergia conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.

4. O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

HERZUMA® é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar), o que significa que o programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar que HERZUMA® é um medicamento biossimilar ao Herceptin® (comparador).

Considerando os dados de segurança (eventos adversos) disponíveis do produto comparador Herceptin® e os resultados dos estudos comparativos entre HERZUMA® e Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas nos pacientes que receberam HERZUMA® ou Herceptin®. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, dos estudos pré-clínicos (animais) e clínicos (humanos) comparativos indicam similaridade entre HERZUMA® e Herceptin®.

A terapia com HERZUMA® deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer.

Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca, angina do peito, pressão alta não controlada e dispneia (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.

Pacientes idosos Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de HERZUMA® indicadas para adultos jovens.

Crianças A segurança e a eficácia de HERZUMA® em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.

Pacientes com insuficiência renal (distúrbios nos rins) Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.

Pacientes com insuficiência hepática (distúrbios no fígado) Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática.

Gravidez e amamentação Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita da gravidez.

HERZUMA® deve ser evitado durante a gravidez, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto. HERZUMA® pode causar dano ao feto quando administrado em mulheres grávidas.

No período de póscomercialização do trastuzumabe (Herceptin®), foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe (Herceptin®), alguns associados à hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) fatal ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com HERZUMA® e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto. Se uma mulher grávida for tratada com HERZUMA®, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com HERZUMA® ou dentro do período de 7 meses após a última dose de HERZUMA®, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Se ocorrer gravidez durante o uso ou nos 7 meses seguintes da última dose de HERZUMA®, por favor, reporte imediatamente para o Serviço Gratuito de Informações BIOMM 0800 0572466. Informações adicionais serão requeridas durante a gravidez exposta a HERZUMA® e no primeiro ano de vida do recém-nascido.

Não se sabe se HERZUMA® pode afetar a capacidade de reprodução.

Não se sabe se o HERZUMA® é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com HERZUMA®.

Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

O trastuzumabe possui uma pequena influência na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Tontura e sonolência podem ocorrer durante o tratamento com HERZUMA® (vide item “Quais os males que este medicamento pode me causar?”).

Pacientes que apresentam sintomas relacionados à infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas sejam resolvidos por completo.

Até o momento não há informações de que HERZUMA® possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Principais interações medicamentosas Não foram observadas interações clinicamente significativas entre trastuzumabe e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação do trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde.

5. ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Antes de aberto, HERZUMA® deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). O profissional de saúde saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

HERZUMA® em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado que apresenta coloração branca a amarela pálida.

A solução de reconstituição é incolor. A solução final é límpida a levemente transparente.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

6. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O profissional de saúde saberá como preparar o medicamento.

Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro fisiológico para infusão via intravenosa antes de ser administrado.

Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.

Posologia Câncer de mama Uso semanal As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.

A dose inicial recomendada de HERZUMA® é de 4 mg/kg de peso corpóreo; para as doses seguintes, recomendase 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.

Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos.

Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Câncer gástrico Uso a cada três semanas A dose inicial de ataque é de 8 mg/kg de peso corpóreo, seguida por 6 mg/kg de peso corpóreo 3 semanas depois e, então, 6 mg/kg, repetida a intervalos de 3 semanas, em infusões com duração de, aproximadamente, 90 minutos.

Se a dose anterior foi bem tolerada, o tempo de infusão poderá ser reduzido para 30 minutos.

Durante a infusão de HERZUMA®, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre e calafrios ou outros sintomas associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas. A infusão pode ser retomada quando os sintomas diminuírem Duração do tratamento Os pacientes com câncer de mama metastático ou com câncer gástrico avançado devem ser tratados com HERZUMA® até à progressão da doença. Os pacientes com câncer de mama inicial devem ser tratados com HERZUMA® durante 1 ano ou até à recorrência da doença, o que acontecer primeiro. Não é recomendada a extensão do tratamento além de 1 ano no câncer da mama em estágios precoces.

Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção intravenosa rápida ou em bolus.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

7. O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de HERZUMA®.

Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

8. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, HERZUMA® pode causar reações indesejáveis.

A Tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de HERZUMA® isolado ou em combinação com quimioterapia em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.

Tendo em vista que HERZUMA® é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco/radioterapia em particular.

A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (1/10), comum (1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 1 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin®) em estudos clínicos Classe do sistema orgânico Reação adversa* Frequência Infecções e infestações Nasofaringite Muito comum Infecção Influenza Faringite Sinusite Rinite Infecção do trato respiratório superior Infecção do trato urinário Sepse neutropênica Distúrbios dos sistemas Anemia sanguíneo e linfático Trombocitopenia Neutropenia febril Redução da contagem de células brancas sanguíneas / leucopenia Neutropenia Distúrbios do sistema imune Hipersensibilidade Choque anafilático Distúrbios metabólicos e Redução de peso nutricionais Aumento de peso Redução do apetite Distúrbios psiquiátricos Insônia Depressão Ansiedade Distúrbios do sistema nervoso Tontura Cefaleia Parestesia Hipoestesia Disgeusia Hipertonia Neutropatia periférica Sonolência Distúrbios oculares Lacrimejamento (aumento) Conjuntivite Distúbios do ouvido e do Surdez labirinto Distúrbios cardíacos Diminuição da fração de ejeção + Insuficiência cardíaca (congestiva) Cardiomiopatia +1 Taquiarritmia supraventricular 1 Palpitação Efusão pericárdica Distúrbios vasculares Linfedema Fogachos +1 Hipotensão Hipertensão Vasodilatação + Distúrbios respiratórios, Dispenia torácicos e do mediastino Epistaxe Dor orofaríngea Tosse Rinorreia Asma Distúrbio pulmonar + Efusão pleural Pneumonia Pneumonite Chiado Distúrbios gastrintestinais Diarreia Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Raro Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Incomum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Muito comum Vômito Náusea Dor abdominal Dispepsia Constipação Estomatite Distúrbios hepatobiliares Dano hepatocelular Icterícia Distúrbios de pele e tecido Eritema subcutâneo Rash Alopecia Síndrome da eritrodisestesia palmo-plantar Distúrbio ungueal Acne Dermatite Pele seca Hiperidrose Rash maculopapular Prurido Onicoclasia Urticária Distúrbios musculoesqueléticos Artralgia e do tecido conjuntivo Mialgia Artrite Dor nas costas Dor óssea Espasmos musculares Dor no pescoço Dor nas extremidades Distúrbios gerais e condições Astenia no local de administração Dor torácica Calafrios Fadiga Mal-estar semelhantes à gripe Reação relacionada à infusão Dor Pirexia Edema periférico Inflamação da mucosa Edema Indisposição Danos, intoxicação e Toxicidade ungueal complicações de procedimentos Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Rara Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Muito comum Muito comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Muito comum Comum Comum Muito comum * As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.

+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.

1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão.

Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.

A segurança e a toxicidade de HERZUMA® foram avaliadas em 3 estudos durante o desenvolvimento da medicação cujo comparador foi o Herceptin®. Na Tabela 2 estão relacionados os eventos adversos encontrados no maior estudo (CT-P10 3.2).

Tabela 2 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 1.5) Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Distúrbios gerais e condições Mal-estar semelhante à gripe no local de administração Distúrbios musculoesqueléticos Rigidez articular e do tecido conjuntivo Mialgia Distúrbios do sistema nervoso Cefaleia Distúrbios de pele e tecido Suor noturno subcutâneo Rash papular Comum Comum Comum Comum Comum Comum Tabela 3 - Resumo das reações adversas ao medicamento que ocorreram em pacientes tratados com HERZUMA® em estudos clínicos (Estudo CT-P6 3.2) Classe do sistema orgânico Reação adversa Frequência Anemia Comum Neutropenia febril Comum Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Leucopenia Comum Neutropenia Comum Palpitação Comum Taquicardia Comum Síndrome de Stokes-Adams Incomum Angina pectoris Incomum Cardiotoxicidade Incomum Doença arterial coronariana Incomum Extrassístoles Incomum Distúrbios cardíacos Incompetência da valva mitral Incomum Efusão pericárdica Incomum Pericardite Incomum Extrassístoles Supraventriculares Incomum Taquicardia Supraventricular Incomum Incompetência da válvula tricúspide Incomum Hipocinesia ventricular Incomum Lacrimejamento (aumento) Comum Blefarite Incomum Blefaroespasmo Incomum Distúrbios oculares Olho seco Incomum Corrimento ocular Incomum Fotopsia Incomum Constipação Comum Diarreia Comum Náusea Comum Estomatite Comum Vômito Comum Distensão abdominal Incomum Dor abdominal Incomum Distúrbios gastrintestinais Dor abdominal superior Incomum Cárie dentária Incomum Dispepsia Incomum Toxicidade gastrointestinal Incomum Hemorragia hemorroidal Incomum Pancreatite aguda Incomum Dor de dente Incomum Astenia Comum Fadiga Comum Mal-estar Comum Comum Distúrbios gerais e condições Edema periférico no local de administração Pirexia Comum Dor torácica Incomum Calafrios Incomum Edema facial Incomum Classe do sistema orgânico Infecções e infestações Reação adversa Pirexia Extravasamento do local de infusão Dor no local da infusão Inflamação da mucosa Edema periférico Xerose Influenza Rinite Conjuntivite Infecção fúngica do ouvido Nasofaringite Herpes oral Otite média Paroníquia Faringite Infecção do trato respiratório superior Danos, intoxicação e Reação relacionada à infusão complicações de procedimentos Aumento da alanina aminotransferase Fosfatase alcalina no sangue aumentada Desidrogenase de lactato sanguíneo aumentada Fração de ejeção diminuída Contagem de neutrófilos diminuída Aspartato aminotransferase aumentada Investigações Bilirrubina sangüínea aumentada Creatinina no sangue aumentada Pressão sanguínea aumentada Ureia no sangue aumentada QT prolongado no eletrocardiograma Diminuição da contagem de glóbulos brancos Redução do apetite Distúrbios metabólicos e Desidratação nutricionais Hipocalcemia Artralgia Dor nas costas Distúrbios musculoesqueléticos Mialgia e do tecido conjuntivo Dor no osso Espasmos musculares Dor musculoesquelética Cefaleia Tontura Distúrbios do sistema nervoso Disgeusia Parestesia Neuropatia sensorial periférica Dispneia Epistaxis Tosse alérgica Tosse Disfonia Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Dispneia Úlcera nasal da mucosa Dor orofaríngea Rinorréia Inflamação do trato respiratório superior Distúrbios de pele e tecido Alopecia Frequência Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Classe do sistema orgânico subcutâneo Distúrbios vasculares Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Reação adversa Dermatite acneiforme Pele seca Descoloração de unha Prurido generalizado Rash Rash macular Rash maculopapular Dermatite Dermatite alérgica Eritema Distrofia ungueal Onicomadose Dor de pele Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar Petéquias Prurido Rash generalizada Rash papular Rash prurido Irritação da pele Urticaria Hipertensão Ondas de calor Hipotensão Tromboflebite doenças vasculares Vasculite Trombocitopenia Trombocitose Insônia Corrimento vaginal Dor nas mamas Corrimento vaginal Prurido vulvovaginal Frequência Comum Comum Comum Comum Comum Comum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Comum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Incomum Imunogenicidade No estudo clínico de câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância, como mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos contra trastuzumabe. Os anticorpos anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.

A relevância clínica desses anticorpos é desconhecida. A presença de anticorpos anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV.

No estudo CT-P6 3.2, os resultados positivos do anticorpo antidroga (ADA) na triagem foram relatados para 12 pacientes (4 [1,5%] pacientes e 8 [2,9%] pacientes nos grupos de tratamento HERZUMA® e Herceptin®, respectivamente), no entanto, o resultado do anticorpo neutralizante (Nab) foi todo negativo para os pacientes. Não foram relatados resultados positivos da ADA em visitas pós-baseline nos 2 grupos de tratamento durante o Período Neoadjuvante e o Período Adjuvante. Durante o período de acompanhamento pós-tratamento, 2 pacientes no grupo de tratamento com o HERZUMA® tiveram resultados positivos no ADA, mas resultados negativos no Nab.

Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios e/ou febre, dispneia, hipotensão, sibilância, broncoespasmo, taquicardia, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).

Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.

O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.

No câncer de mama metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (o qual deve incluir outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.

No câncer de mama inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (o qual deve incluir uma outra quimioterapia).

Reações graves (grau 3 ou maior) variou de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.

No tratamento do câncer de mama inicial na neoadjuvância-adjuvância (BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin)IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foi de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5.

Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.

No ensaio clínico, não se observou diferença significativa entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao tratamento de reacções emergentes relacionadas com a perfusão. No ensaio precoce de câncer de mama, 11,4% dos pacientes apresentaram eventos adversos relacionados à infusão após uma exposição imediata ao HERZUMA®, em comparação com 10,4% dos pacientes no grupo Herceptin®. Os sinais e sintomas mais freqüentemente relatados no grupo de HERZUMA® foram rubor, calafrios, cefaleia vascular, hipertensão, taquicardia e dispnéia, principalmente com grau 1 - 2 de intensidade. Frequência respiratória alta (maior ou igual a 20 respirações por minuto) foi freqüentemente relatada durante o monitoramento de hipersensibilidade.

Disfunção cardíaca Insuficiência cardíaca congestiva (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais e sintomas de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar, galope S3 (quando o médico na ausculta percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue que o coração consegue enviar para a circulação), foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe.

No ensaio clínico, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento no que diz respeito ao declínio da FEVE ou insuficiência cardíaca. No ensaio precoce de câncer de mama, as incidências de insuficiência cardíaca emergente foram relatadas em 3,7% dos pacientes que receberam HERZUMA® e em 2,5% dos pacientes que receberam Herceptin®. Observou-se uma diminuição significativa da FEVE para 3,3% dos pacientes que utilizaram HERZUMA® e 2,5% dos pacientes que utilizaram Herceptin® quando o declínio foi reconfirmado no prazo de 3 semanas para considerar a descontinuação do tratamento. Todos os pacientes no grupo de HERZUMA® foram relatados como assintomáticos enquanto 0,4% dos pacientes no grupo de Herceptin® eram sintomáticos. A mediana do valor da FEVE no início do estudo foi de 66,00%, variando de 55,0% a 83,0%. A maioria dos pacientes apresentou uma diminuição de menos de 10 pontos a partir da linha de base; 169 (62,4%) pacientes no grupo de tratamento HERZUMA® e 165 pacientes (59,4%) no grupo de tratamento com Herceptin®.

Câncer de mama metastático Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca, a incidência de sintomas nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin) + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com trastuzumabe (Herceptin) o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com trastuzumabe (Herceptin) + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo da função cardíaca, a incidência de insuficiência cardíaca sintomática foi de 2,2% em pacientes recebendo trastuzumabe (Herceptin) e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveram disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca.

Câncer de mama inicial (adjuvância) Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe (Herceptin) em combinação com quimioterapia, a incidência de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva sintomática) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia e em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin) sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo trastuzumabe (Herceptin) concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC→P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC→P.

Nenhum aumento na incidência cumulativa de eventos cardíacos foi observadoem 5 anos de acompanhamento adicionais.

Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC→D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC→DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC→D, AC→DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes nos braços de tratamento com AC→D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC→D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes do braço de tratamento AC→DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC→D e DCarbH).

Quando trastuzumabe (Herceptin) foi administrado após a conclusão da quimioterapia adjuvante, insuficiência cardíaca NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam trastuzumabe (Herceptin) por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.

No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência de insuficiência cardíaca congestiva grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin) por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi de 4,6%.

A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin). A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com trastuzumabe (Herceptin).

Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC→PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC→PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC→PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a atè menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática no grupo AC→PH, sendo assintomática no öltimo acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.

Câncer de mama inicial (neoadjuvância-adjuvância) No estudo clínico pivotal MO16432, trastuzumabe (Herceptin) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência de disfunção cardíaca sintomática foi de até 1,7% no braço com Herceptin®.

No estudo clínico pivotal BO22227, trastuzumabe (Herceptin) foi administrado concomitantemente com quimioterapia neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência de insuficiência cardíaca / insuficiência cardíaca congestiva foi de 0,3% no braço tratado com trastuzumabe (Herceptin) IV.

Câncer gástrico avançado A maioria das reduções na FEVE (quantidade de sangue que sai do ventrículo esquerdo) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo trastuzumabe (Herceptin), cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca.

Toxicidade hematológica (relacionada ao sangue) Câncer de mama A toxicidade hematológica é infrequente após a administração de trastuzumabe (Herceptin) IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática.

Houve aumento na toxicidade hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe (Herceptin) com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

A toxicidade hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin) e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência de neutropenia febril/septicemia neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre/infecção generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin) mais docetaxel.

Câncer gástrico avançado Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático e sangue, são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4 - Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distörbios do sangue e do sistema linfático fluoropirimidina / cisplatina trastuzumabe / fluoropirimidina / (N = 290) cisplatina (N = 294) (% de pacientes em cada braço de (% de pacientes em cada braço tratamento) de tratamento) Neutropenia (edução de um 30% 27% tipo de glóbulo branco do sangue) Anemia 10% 12% Neutropenia febril (febre na vigência de redução de um 3% 5% tipo de glóbulo branco) Trombocitopenia 3% 5% A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H.

Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento com trastuzumabe e o braço comparador.

Toxicidade hepática (relacionado ao fígado) e renal Câncer de mama Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de trastuzumabe (Herceptin) IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática. Essa toxicidade foi associada com a progressão da doença no fígado em 60% dos pacientes.

Toxicidade hepática grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin® IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).

Nenhuma toxicidade renal grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade hepática e renal observados entre dois braços de tratamento.

Diarreia Câncer de mama Dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin) como monoterapia para tratamento da doença metastática 27% apresentaram diarreia. Aumento na incidência de diarreia, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin) em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.

No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin) apresentaram diarreia durante o primeiro ano de tratamento.

Câncer gástrico avançado No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo trastuzumabe (Herceptin) versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.

Infecção Aumento na incidência de infecções, principalmente infecções leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe (Herceptin).

Experiência pós-comercialização As seguintes reações adversas foram identificadas na experiência pós-comercialização com trastuzumabe (Herceptin).

Tabela 5 - Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização de trastuzumabe (Herceptin®) Classe do sistema orgânico Reação adversa Redução da protrombina (substância que auxilia a coagulação Distúrbios dos sistemas sanguíneo e sanguínea) linfático Trombocitopenia imune Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia, porém com mecanismo diferente, que podem cursar com inchaços, reações cutâneas, coceira, dificuldade para respirar, dores abdominais e choque) Distúrbios do sistema imune Reação anafilática (reação alérgica repentina, que pode cursar com rash cutâneo, sensações de formigamento, coceira, inchaço, sibilos e dificuldade respiratória) Síndrome de lise tumoral (destruição de células do tumor e sua Distúrbios metabólicos e nutricionais liberação no organismo que pode causar aumento de ácido úrico, potássio, fosfato e diminuição de cálcio no sangue) Distúrbios oculares Madarose (perda ou queda dos cílios) Choque cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração não consegue manter a circulação) Distúrbios cardíacos Taquicardia (aumento da frequência cardíaca) Broncoespasmo (contratura da musculatura dos brônquios, causando estreitamento da luz bronquial e dificuldades para respirar) Redução na saturação de oxigênio Insuficiência respiratória Doença pulmonar intersticial Distúrbios respiratórios, torácicos e Infiltração pulmonar do mediastino Síndrome do desconforto respiratório agudo Desconforto respiratório Fibrose pulmonar (substituição do tecido pulmonar normal por tecido cicatricial) Hipóxia (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) Edema de laringe (inchaço na garganta) Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos, unidade funcional dos Distúrbios renais e urinários rins) Condições de gravidez, puerpério e perinatal Insuficiência renal (problema nos rins) Hipoplasia pulmonar (pulmão pouco desenvolvido) Hipoplasia renal (rim pouco desenvolvido) Oligoâmnio (líquido amniótico em quantidade diminuída) Eventos adversos A Tabela 6 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam trastuzumabe (Herceptin). Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre trastuzumabe (Herceptin) e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.

Tabela 6 – Eventos adversos Classe do sistema orgânico Evento adverso Celulite (inflamação das células do tecido subcutâneo) Erisipela (um tipo de celulite) Sepse (infecção geral do organismo) Infecções e infestações Meningite Bronquite Herpes-zóster Cistite (inflamação da bexiga) Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático Distúrbios do sistema imune Distúrbios psiquiátricos Distúrbios do sistema nervoso Leucemia (câncer no sangue) Anafilaxia Choque anafilático (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial) Pensamento anormal Falta de coordenação motora Paresia (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro por distúrbios vasculares) Edema cerebral Letargia Coma Distúrbios da orelha e labirinto Distúrbios cardíacos Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino Distúrbios gastrintestinais Distúrbios hepatobiliares Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo Vertigem Efusão pericárdica (acúmulo anormal de fluido entre as membranas que envolvem o coração, conhecidas como pericárdio) Bradicardia (diminuição da frequência cardíaca) Pericardite (inflamação do pericárdio, membrana que reveste o coração) Soluço Falta de ar ao realizar esforços Gastrite Pancreatite (inflamação do pâncreas) Insuficiência hepática (problema no fígado) Dor muscular e nos ossos Distúrbios renais e urinários Disúria (dor ao urinar) Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama Distúrbios gerais e condições no local de administração Dor nas mamas Desconforto torácico Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nos eventos adversos de HERZUMA® e Herceptin® esperados para cada condição de utilização e população de pacientes.

Atenção: este produto é biossimilar de um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica no país e ampliação de uso, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.

9.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?

É muito pouco provável que você receba dose excessiva de HERZUMA®. Se isso acontecer, os principais sintomas correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.

Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

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RDC 60/12 RDC 60/12 - Reações adversas VP02/ VPS02 - 150 mg - 440 mg + água para injeção 14/02/2020 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – 0458725/2-01 14/02/2020 Notificação de Texto de Bula – RDC 60/12 VP03 - 150 mg 0531385/ 19-6 Assunto Data do expediente N° do expediente Assunto Data de aprovação Dados das alterações de bulas Itens de bula 17/06/2019 N° do expediente Dados da petição/notificação que altera bula 10456 – PRODUTO 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – BIOLÓGICO – 17/06/2019 0531385/19-6 17/06/2019 Notificação de Notificação de Texto de Bula – Texto de Bula – RDC 60/12 RDC 60/12 10456 – PRODUTO BIOLÓGICO – - Dizeres Legais 0458725/2-01 14/02/2020 Notificação de - SAC Texto de Bula – RDC 60/12 Dados da submissão eletrônica Data do expediente N° do expediente Assunto Dados da petição/notificação que altera bula Data do expediente N° do expediente Assunto Dados das alterações de bulas Data de aprovação Itens de bula - Dizeres Legais - SAC 16/10/2020 04/03/2022 10456- PRODUTO BIOLÓGICO – Notificação de 3580096/20-8 Alteração de Texto de Bula – RDC 60/12

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